اصلاحات RNA هدفمند دارویی، نویدبخش درمان نوروبلاستوم است

نوروبلاستوما یک سرطان شایع در کودکان است که از رشد سلول های عصبی خارج از مغز منشا می گیرد. در حالی که درمان‌های فشرده و فزاینده بقای بیماران مبتلا به نوروبلاستوما پرخطر را بهبود بخشیده است، در حال حاضر بیش از 40 درصد از بیماران زنده نمی‌مانند.

تحقیقات جدید در دانشگاه شیکاگو پتانسیل یک رویکرد جدید امیدوارکننده را برای درمان نوروبلاستوم با هدف قرار دادن تغییرات RNA مرتبط با این بیماری نشان می‌دهد. در مطالعه جدیدی که در گزارش های سلولیدانشمندان نشان می‌دهند که یک مولکول دارویی طراحی شده برای مهار پروتئین‌هایی که تغییراتی را در رونوشت‌های RNA ایجاد می‌کنند، رشد سلول‌های نوروبلاستوما را کاهش می‌دهد. این درمان همچنین رشد تومورهای نوروبلاستوما را در مدل های موش سرکوب کرد، که نشان می دهد می تواند یک استراتژی موثر برای درمان باشد.

سوزان کوهن، MD، پروفسور اطفال و نویسنده ارشد این مطالعه گفت: “درمان نوروبلاستوما پرخطر با رویکردهای فعلی بسیار دشوار است و بازماندگان در معرض خطر سمیت های مرتبط با درمان، از جمله شرایط شدید سلامتی مزمن و سرطان های دوم هستند.” مطالعه جدید “ما در حال آزمایش یک استراتژی درمانی کاملا متفاوت با استفاده از داروهایی هستیم که بیان ژن را با مهار پروتئین های اصلاح کننده RNA تغییر می دهند. اگر مطالعات آینده یافته های ما را تایید کند، این استراتژی ممکن است رویکرد ما را برای درمان بیماران نوروبلاستوما تغییر دهد.”

پیشرفت‌ها در توالی‌یابی ژنتیکی، تجزیه و تحلیل داده‌ها و زیست‌شناسی شیمیایی، پیوندهای ژنتیکی بی‌شماری را با سرطان شناسایی کرده‌اند، با این حال DNA تمام داستان را بیان نمی‌کند. گاهی اوقات، مولکول‌ها به پایگاه‌های DNA و رونوشت‌های RNA اضافه می‌شوند و بر نحوه بیان ژن‌ها یا نحوه ترجمه آنها به پروتئین تأثیر می‌گذارند. این تغییرات در DNA و RNA به عنوان سوئیچ‌های مولکولی عمل می‌کنند و تعیین می‌کنند که آیا یک ژن روشن یا خاموش است، بنابراین بر فرآیندهای سلولی، رشد بافت و پیشرفت بیماری تأثیر می‌گذارد.

کوهن و تیمش با دکتر چوان هی، پروفسور شیمی و استاد بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی در شیکاگو برای مطالعه این اثرات در نوروبلاستوما همکاری کردند. او پیشگام در زمینه تحقیقات اصلاح RNA و DNA است که به ترتیب با نام های epitranscriptomics و اپی ژنتیک شناخته می شوند. آزمایشگاه او مسیرهای تنظیمی جدیدی را از طریق متیلاسیون RNA کشف کرده است.

یکی از رایج ترین تغییرات RNA پیام رسان است ن⁶-متیل آدنوزین (m⁶الف) که توسط پروتئین‌های «نویسنده» به رونوشت RNA اضافه می‌شود، از جمله کمپلکسی که بین متیل ترانسفراز 3 (METTL3) و متیل ترانسفراز 14 (METTL14) تشکیل شده است. سطوح بالای METTL3 و METTL14 به عنوان محرک رشد بسیاری از سرطان های بزرگسالان شناخته شده است، بنابراین کوهن و او می خواستند اثرات آن را در نوروبلاستوما بررسی کنند.

این تیم به رهبری مونیکا ام. پوماویل، MD، رزیدنت سابق اطفال که با کوهن و او آموزش دیده و اکنون همکار بیمارستان کودکان فیلادلفیا است، نشان دادند که سطوح بالای بیان METTL3 در تومورهای نوروبلاستوما با بقای قابل توجهی کمتر مرتبط است. نرخ در بیماران این نشان می دهد که METTL3 ممکن است باعث رشد تومور شود.

برای بررسی اینکه چگونه METTL3 بر نوروبلاستوما تأثیر می گذارد، تیم یک نسخه اصلاح شده ژنتیکی از سلول های نوروبلاستوما را ایجاد کرد که در آن بیان METTL3 از بین رفته یا کاهش یافته است. آنها همچنین یک مهارکننده به نام STM2457 را آزمایش کردند که عملکرد METTL3 را که توسط تیم He’s بر اساس ساختار مولکولی منتشر شده ساخته شده است، مهار می کند.

هر دو روش رشد سلول های نوروبلاستوما را کاهش دادند. مهار METTL3 همچنین بیان ژن‌هایی را افزایش داد که تمایز نورون‌ها یا رشد سلول‌های بالغ را تنظیم می‌کنند. آنها حتی مشاهده کردند که این باعث افزایش گسترش نوریت ها می شود که در نهایت به آکسون ها و دندریت ها تبدیل می شوند که نشانه تمایز نوروبلاستوم است. این تیم همچنین مهارکننده STM2457 را در مدل‌های موش مبتلا به نوروبلاستوما آزمایش کردند و دریافتند که رشد تومور را در آنجا نیز کاهش می‌دهد.

اخیراً نشان داده شده است که مهارکننده‌های METTL3 اثرات ضد توموری ایمونوتراپی در سرطان‌های بزرگسالان را با ترویج نفوذ تومور در سلول‌های ایمنی افزایش می‌دهند. هنگامی که تومورها با سلول های ایمنی نفوذ می کنند، ملتهب یا “گرم” می شوند. نوروبلاستوما یک تومور غیر سلول T ملتهب یا “سرد” است که در برابر ایمونوتراپی مانند داروهای مسدود کننده نقطه چک مقاوم است.

تیم Cohn و He در حال حاضر در حال انجام مطالعاتی برای تعیین اینکه آیا مهار METTL3 ترکیب سلول‌های ایمنی را در تومورهای نوروبلاستوما تغییر می‌دهد و آنها را «گرم» می‌کند، با بهبود پاسخ به ایمونوتراپی. در صورت موفقیت آمیز بودن، ترکیب مهارکننده های METTL3 و ایمونوتراپی ممکن است رویکرد جدیدی برای درمان نوروبلاستوم ارائه دهد.