چگونه مطالعه حرکت سلولی در طول رشد جنینی ممکن است بینش جدیدی در مورد متاستاز سرطان ارائه دهد

توانایی سرطان برای گسترش در سراسر بدن – فرآیندی که به عنوان متاستاز شناخته می شود – مسئول اکثر مرگ و میرهای ناشی از سرطان است. و یکی از ویژگی‌های کلیدی متاستاز این است که سلول‌های سرطانی حرکت می‌کنند، از تومور اولیه جدا می‌شوند و به نقاط دوردست بدن سفر می‌کنند.

با این حال، اغلب اوقات، سلول های بدن ما در جای خود باقی می مانند. بنابراین، برای درک بهتر چگونگی جدا شدن سلول‌ها از بافت، دانشمندان مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering (MSK) توجه خود را بر یکی از زمینه‌های نادری که سلول‌ها کمی در اطراف حرکت می‌کنند متمرکز کردند: رشد جنینی.

این تحقیق جدید از آزمایشگاه آنا-کاترینا “کت” هاجانتوناکیس، دکترا، از میکروسکوپ با وضوح بالا و مرور زمان برای درک بهتر چگونگی رها شدن سلول‌های در حال رشد از بافت منشأ خود طی فرآیندی به نام اپیتلیال به- استفاده کرد. انتقال مزانشیمی (EMT). EMT علاوه بر اینکه بخشی اساسی از رشد است، نشانه متاستاز سرطان است و مطالعه این فرآیند در زمینه رشد نیز می تواند به روشن کردن نقش آن در سرطان کمک کند.

این مطالعه برای اولین بار با جزئیات نشان می‌دهد که سلول‌ها چگونه این حرکت جدایی را آغاز می‌کنند – با انقباض سطوح و تغییر شکل آن‌ها، همراه با شناسایی پروتئین‌های کلیدی درگیر در این فرآیند، چگونه خود را از بافت بیرون می‌برند. یافته‌ها در 10 می منتشر شد eLife.

دکتر هاجانتوناکیس، رئیس برنامه زیست شناسی رشدی در موسسه اسلون کترینگ، مرکز تحقیقات زیست شناسی بنیادی در MSK، می گوید: «ما می دانیم که سلول های سرطانی اغلب برنامه های رشدی را ربوده تا در سراسر بدن پخش شوند. “به همین دلیل منطقی است که یک برنامه تحقیقاتی زیست شناسی رشدی در یک مرکز سرطان مانند MSK داشته باشیم. درک دقیق نحوه عملکرد این برنامه ها در سلول های سالم سالم نیز می تواند چیزهای زیادی در مورد آنچه در بیماری اتفاق می افتد به ما بگوید.”

غلبه بر چالش ها برای مطالعه حرکت سلولی در طول رشد جنین

برای بیش از نیم دهه، محقق ارشد الکساندر فرانکو، دکترا، روی معمای توصیف رفتار سلول ها در هنگام جدا شدن از همسایگان خود برای حرکت در سراسر جنین کار کرده است.

دکتر فرانکو، اولین نویسنده کتاب، می‌گوید: “این یک چالش بود. موانع فنی زیادی وجود داشت که باید بر آنها غلبه کرد.” eLife مطالعه. قبل از پیوستن به آزمایشگاه هاجانتوناکیس، او در آزمایشگاه کاترین وی. اندرسون، نویسنده همکار مطالعه، دکترا، رئیس سابق برنامه زیست شناسی رشد، که در سال 2020 درگذشت، پژوهشگر بود.

دکتر فرانکو EMT را به معنای واقعی و مجازی زیر ذره بین قرار داد. این فرآیندی است که طی آن سلول‌های اپیتلیال، مانند آنهایی که سطوح داخلی و خارجی بدن ما را می‌پوشانند (به سلول‌های پوست فکر می‌کنیم، بلکه پوشش روده‌ها و ریه‌های ما) به سلول‌های مزانشیمی (سلول‌های متحرکی که برای ساختن ساختارهای پیچیده مهم هستند، تبدیل می‌شوند. در طول توسعه، و بعدا برای بهبود زخم و بازسازی بافت).

سلول های اپیتلیال برای تبدیل شدن به یک نسخه متحرک تر از خود، باید برخی از ویژگی های بسیار مهم خود را از دست بدهند. این شامل توانایی چسبیدن نزدیک به همسایگان است که برای ایجاد یک سطح پیوسته مانند پوست بسیار مفید است. همچنین، سلول‌های اپیتلیال جهت‌گیری مشخصی دارند (به نام قطبیت) به طوری که بخش‌هایی از سلول که با جهان تعامل دارند در یک طرف قرار دارند (مثلاً طرف رو به بیرون پوست یا سمت جذب کننده مواد مغذی روده شما). در حالی که قسمت هایی که سلول را به بافت زیرین متصل می کنند در طرف مقابل و رو به داخل قرار دارند.

EMT مورد مطالعه محققان در اوایل رشد جنین و طی فرآیندی به نام گاسترولاسیون اتفاق می‌افتد – این زمانی است که سلول‌های منشأ گرفته از یک لایه اپیتلیال جدا می‌شوند و در اطراف جنین حرکت می‌کنند تا بعداً تمام اندام‌ها و بافت‌های مختلف را تشکیل دهند.

محققان فیلم های تایم لپس از این فرآیند EMT را در جنین موش ایجاد کردند. این مدل پستانداران آزمایشی بیشتر به رشد انسان شباهت دارد تا مدل های ساده تر مانند مگس میوه و جنین مرغ که در گذشته مورد استفاده قرار می گرفتند. دکتر فرانکو خاطرنشان می کند، اما مدل موش با چالش های خاص خود همراه بود.

او می‌گوید: «در آن مدل‌های دیگر، سلول‌هایی که تحت EMT قرار می‌گیرند در سطح جنین هستند و بنابراین مستقیماً برای تصویربرداری قابل دسترسی هستند. در مدل موش، این سلول‌ها درونی هستند، توسط چندین لایه از سلول‌ها پوشیده شده‌اند، و دسترسی به آنها با میکروسکوپ دشوار است. علاوه بر این، این فرآیند به‌عنوان رویدادهای مجزا نیز انجام می‌شود، همانطور که فکر می‌کنیم در متاستاز سرطان اتفاق می‌افتد، نه همه با هم. در سراسر بافت مانند مدل های مگس میوه.”

بنابراین، دکتر فرانکو باید پافشاری می کرد. او از مدل‌های مهندسی ژنتیکی موش استفاده کرد که در آن پروب‌های فلورسنت به پروتئین‌های مورد علاقه در غشای سلولی متصل شده بودند. این اجازه می دهد تا سطوح سلول ها و شکل آنها را با استفاده از میکروسکوپ با وضوح بالا تجسم کنیم. و او این رویکرد را با نرم افزارهای پیچیده ترکیب کرد تا بتواند تغییرات سلول ها را تجزیه و تحلیل و کمیت کند.

دکتر فرانکو می گوید: «در این سلول ها اتفاقات زیادی می افتد. آنها از یک طرف منقبض می شوند، از طرف دیگر دراز می شوند، شکل خود را تغییر می دهند و با ترک بافت از همسایگان خود جدا می شوند.

به طور کلی، این مطالعه، مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی فرآیند EMT در پستانداران را روشن کرد. این مطالعه نشان داد که سلول ها برای جدا شدن از بافت مبدا خود، در یک سری پالس های جغجغه مانند منقبض می شوند.

دکتر هاجانتوناکیس می گوید: «شما ممکن است آن را مانند سفت کردن یک سگک کمربند تصور کنید. “این انقباضات به روشی گام به گام مشابه اتفاق می افتد.”

و این مطالعه نشان داد که دو گروه از پروتئین‌های مهم برای حفظ معماری سلول‌ها به طور نامساوی در سطوح خود توزیع می‌شوند و نقش مهمی در انقباض آنها ایفا می‌کنند که امکان فرار آنها از بافت را فراهم می‌کند.

محققان همچنین توانستند شباهت‌ها و تفاوت‌های کلیدی را در این فرآیند که در جنین‌های پستانداران انجام می‌شود، در مقایسه با مدل‌های جنین مگس میوه بی مهرگان شناسایی کنند.

چگونه مطالعه یک EMT رشدی می تواند به ما در مورد متاستاز سرطان بیاموزد

محققان خاطرنشان می کنند که مطالعه EMT های رشدی ممکن است سرنخ های جدیدی را برای جلوگیری از متاستاز سرطان ارائه دهد.

ایده بزرگ این است که درک فرآیندهای اساسی که معمولاً در طول رشد و با حرکت سلول‌ها، و با ساختن اندام‌ها و بافت‌ها اتفاق می‌افتند، نه تنها به ما کمک می‌کند تا نقشه‌های زندگی را درک کنیم، بلکه به ما بینشی در مورد بیماری می‌دهد و به راه‌های جدید اشاره می‌کند. دکتر هاجانتوناکیس می گوید: به پیشرفت مرگبار سرطان به متاستاز حمله کنید.

او می‌افزاید: «به عنوان مثال، اگر یاد بگیریم که پروتئین‌های خاصی برای کمک به جدا شدن سلول از همسایگانش قبل از حرکت در بدن و ایجاد متاستاز ضروری هستند، آنگاه یافتن راهی برای مسدود کردن یا مختل کردن آن پروتئین‌ها به صورت محلی می‌تواند یک پتانسیل ایجاد کند. استراتژی برای جلوگیری از گسترش سلول های سرطانی.”

همکارانش که این مطالعه را به دکتر اندرسون تقدیم کردند، نوشتند: “کاترین از منظره گاسترولاسیون پستانداران شگفت زده شد و بینش هایی را که ژنتیک و تصویربرداری به ارمغان می آورد، تشخیص داد.”