مطالعه نشان می‌دهد دسته جدیدی از داروها می‌توانند از انواع مقاوم در برابر کووید-۱۹ جلوگیری کنند

تکامل مداوم انواع جدید COVID-19، داشتن چندین روش درمانی در زرادخانه خود برای درمان عفونت های مقاوم به دارو را برای پزشکان ضروری می کند. محققان اکنون کشف کرده‌اند که دسته جدیدی از داروهای خوراکی که مستقیماً بر روی سلول‌های انسانی اثر می‌کنند، می‌توانند طیف متنوعی از سویه‌های بیماری‌زا SARS-CoV-2 را مهار کنند.

در مطالعه تازه منتشر شده خود، این تیم مکانیسم جدیدی پیدا کردند که از طریق آن ژنی که آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE-2) را بیان می کند – گیرنده سلولی که SARS-CoV-2 به آن متصل می شود تا بتواند وارد سلول شود و آن را آلوده کند. روشن است. آن‌ها همچنین دریافتند که دسته‌ای از داروهای خوراکی که در حال حاضر در آزمایش‌های بالینی روی انسان هستند، می‌توانند این مسیر را مسدود کنند و به طور بالقوه درمانی برای همه انواع SARS-CoV-2 و همچنین هر ویروسی شبیه SARS تازه در حال ظهور باشند. این تیم یافته های خود را در ژنتیک طبیعت.

کریگ ویلن، MD، Ph.D.، دانشیار پزشکی آزمایشگاهی و ایمونوبیولوژی و یکی از اعضا، می گوید: «به دلیل انواع مقاوم به دارو، ما تنها به یک دارو، Paxlovid، تا آنجایی که گزینه های خوراکی خود داریم، کاهش یافته ایم. مرکز سرطان ییل

هدف قرار دادن این مجتمع‌های نظارتی اصلی، رویکردهای موجود را تکمیل می‌کند و نیاز به یک کلاس دارویی جدید را برطرف می‌کند که می‌توان از آن برای کمک به مبارزه با مقاومت دارویی و عفونت استفاده کرد.» Wilen و Cigall Kadoch، Ph.D. از موسسه سرطان Dana-Farber، از نویسندگان ارشد این مطالعه بودند.

محققان مجتمع‌های mSWI/SNF را به عنوان اهداف ضد ویروسی بالقوه شناسایی می‌کنند

در مطالعه قبلی که در سال 2021 منتشر شد، تیم ویلن در ییل غربالگری ژنتیکی را برای شناسایی عوامل میزبان که برای عفونت SARS-CoV-2 ضروری هستند، انجام دادند. یکی از بازیگران کلیدی مجموعه بازسازی کروماتین سوییچ/ساکارز غیرقابل تخمیر پستانداران (mSWI/SNF، همچنین به نام BAF) بود، گروهی متشکل از دوازده پروتئین بسیار حفاظت شده که به ژن‌های خاصی اجازه فعال شدن می‌دهد.

وایلن می‌گوید: «در آن مرحله، من هرگز در مورد عفونت ویروسی آن را نشنیده بودم، و نمی‌توانستیم بفهمیم که چرا برای کروناویروس‌ها مهم است. بنابراین، این گروه با متخصصان این مجموعه، آزمایشگاه Kadoch در انستیتو سرطان دانا-فاربر و دانشکده پزشکی هاروارد همکاری کردند تا بفهمند چگونه این مجموعه پروتئینی سلول‌ها را مستعد عفونت می‌کند و آیا داروهای جدید علیه این مجتمع‌ها می‌توانند مانع شوند. عفونت ویروسی.

در زمانی که آنها کار مشترک خود را آغاز کردند، اداره غذا و داروی ایالات متحده شش درمان آنتی بادی مونوکلونال را برای استفاده اضطراری مجاز کرده بود، اما هیچ یک از این درمان ها در برابر جدیدترین انواع Omicron کار نمی کند.

این امر باعث می شود پزشکان با رمدسیویر، که فقط از طریق IV تجویز می شود، استفاده کنند و استفاده از آن را محدود می کند. مولنوپیراویر، یک داروی خوراکی که مشابه رمدسیویر عمل می کند اما تنها 30 درصد اثربخشی دارد. و Paxlovid، یک ضد ویروس خوراکی که از طریق مهار پروتئاز ویروسی عمل می کند. ویلن می‌گوید Paxlovid اصلی‌ترین درمان فعلی است.

او می‌گوید: «این یک داروی عالی است که به خوبی کار می‌کند، اما برخی مقاومت‌های دارویی در حال ظهور نسبت به آن وجود دارد. و در حال حاضر، این تنها دارویی در جعبه ابزار ما است که می‌توانیم به صورت خوراکی مصرف کنیم.» کاهش درمان‌های مؤثر، نیاز حیاتی به دسته جدیدی از داروها را برای افزودن به جعبه ابزار، و در حالت ایده‌آل، داروهایی که کمتر مستعد مکانیسم‌های مقاومتی سریع الاثر هستند، برجسته می‌کند.

مسدود کردن mSWI/SNF از سلول ها در برابر SARS-CoV-2 محافظت می کند

ابتدا، تیم کشف کردند که اختلال در مجتمع‌های mSWI/SNF از ورود ویروس به سلول‌های انسانی جلوگیری می‌کند. از آنجایی که mSWI/SNF برای تنظیم روشن و خاموش شدن ژن ها شناخته شده است، آنها فرض کردند که ممکن است در فعال کردن گیرنده ACE-2 نیز نقش داشته باشد. سپس مکانیسم آن را کشف کردند: mSWI/SNF به پروتئین دیگری به نام HNF1A، یک فاکتور رونویسی، متصل می‌شود که آن را به ژنی که ACE-2 را کد می‌کند هدایت می‌کند.

با ایجاد اختلال در کمپلکس‌های mSWI/SNF، سلول دیگر قادر به ساخت ACE-2 نبود و در برابر عفونت توسط هر ویروسی که از آن گیرنده استفاده می‌کرد، مقاوم شد. این شامل بسیاری از کروناویروس ها می شود.

مهارکننده‌های مولکولی کوچکی که mSWI/SNF را هدف قرار می‌دهند قبلاً توسط Foghorn Therapeutics تأسیس شده‌اند و در مرحله آزمایش‌های بالینی فاز I به عنوان درمانی برای چندین سرطان هستند. ویلن و کادوچ دریافتند که این دسته از داروها در برابر انواع مختلف SARS-CoV-2 – از جمله یک سویه مقاوم به رمدسیویر جدا شده از یک بیمار ییل – بدون هیچ گونه اثرات نامطلوب بر روی سلول مؤثر است. ویلن می‌گوید: «این اثبات این اصل است که این می‌تواند یک ابزار خط اول یا دوم واقعاً مهم برای مبارزه با مقاومت دارویی باشد.

Kadoch می‌گوید: «به‌علاوه، این از پتانسیل گسترده و چند بیماری برای مدولاسیون دارویی مجتمع‌های بازسازی کروماتین صحبت می‌کند. این ماشین‌های مولکولی در رأس هرم در برنامه‌های بیان ژنی قرار دارند که در بسیاری از بیماری‌های مختلف انسانی به خطا می‌روند – ما در شناسایی و بررسی کاربرد آنها در نوک کوه یخ هستیم.

ویلن معتقد است که داروهای این آزمایش‌های بالینی می‌توانند به طور بالقوه برای مهار ویروس‌های کرونای فعلی و آینده تغییر کاربری دهند. علاوه بر این، ویلن و کادوچ امیدوارند که این کار بتواند بینشی در مورد اینکه چرا افراد خاص و انواع سلول های خاص ممکن است بیشتر از دیگران در برابر کروناویروس مستعد هستند، ارائه دهد. ویلن می‌گوید: «کار آینده برای بررسی بیولوژی زیربنایی اینکه چرا برخی افراد بدون علامت هستند در حالی که دیگران عفونت شدید و مرگ را تجربه می‌کنند، مورد نیاز است.

COVID-19 آخرین شیوع ویروسی شدید نخواهد بود. آزمایشگاه ویلن ویروس‌های ویروسی در گردش در خفاش‌های وحشی را مطالعه می‌کند که به اعتقاد او بیشترین خطر را برای آلوده کردن انسان‌ها و ایجاد بیماری همه‌گیر بعدی دارند. بسیاری از این ویروس ها از ACE-2 به عنوان گیرنده استفاده می کنند، به این معنی که این مطالعه جدید ممکن است کلید کاهش یا توقف شیوع بعدی را داشته باشد.

او می گوید: “ما یک بیماری همه گیر دیگر خواهیم داشت، چه در چند سال یا یک دهه آینده. و ما برای آن آمادگی کافی نداریم.” بهترین راه برای آماده سازی این است که تا آنجا که ممکن است واکسن و دارو آماده باشد تا بتوانیم با حداکثر اثربخشی زودهنگام با شیوع بیماری مبارزه کنیم.»