دو مطالعه تحقیقاتی سرطان نقش اساسی نوتروفیل ها را در ایمونوتراپی نشان می دهد

دو مطالعه مستقل تحقیقات سرطان لودویگ در شماره فعلی مجله منتشر شده است سلول نشان می دهد که سلول های ایمنی موسوم به نوتروفیل ها، که فراوانی آنها در ریزمحیط تومورها به طور سنتی با پیش آگهی ضعیف بیماران مرتبط است، می توانند نقش مهمی در موفقیت ایمنی درمانی سرطان ایفا کنند.

یک مطالعه به رهبری میکائل پیتت، عضو لودویگ لوزان و آلون کلاین از دانشکده پزشکی هاروارد، وضعیت عملکردی را که توسط نوتروفیل‌ها به دنبال ایمونوتراپی در نظر گرفته می‌شود شناسایی می‌کند – به نام فروش.^سلام حالتی که در آن آنها به عوامل قدرتمند ایمنی ضد تومور در مدل‌های موش سرطان ریه و روده تبدیل می‌شوند.

پیتت می‌گوید: «نتایج ما نشان می‌دهد که نوتروفیل‌ها که نقش مهمی در مبارزه با پاتوژن‌های میکروبی ایفا می‌کنند، می‌توانند برای مبارزه با سرطان در صورت استفاده مناسب بسیج شوند.»

مطالعه دیگر لودویگ، به رهبری طاها مرغوب و جد ولچوک، مدیران آزمایشگاه مشترک لودویگ در پزشکی ویل کورنل، به طور همزمان در مدل موش ملانوما کشف کرد که نوتروفیل‌ها برای تخریب کامل تومورها در طی بررسی‌های ایمونوتراپی ضروری هستند. محاصره (ICB). با انعکاس این یافته‌ها، نمونه‌های تومور از بیمارانی که با موفقیت با ICB درمان شدند، مملو از نوتروفیل‌ها بودند.

مرقوب گفت: «مطالعه ما زیرجمعیت منحصر به فردی از نوتروفیل ها را با فعالیت ضد تومور شناسایی کرد. هنگامی که توسط یک ایمونوتراپی آزمایشی فعال می‌شود، این زیرجمعیت سلول‌های سرطانی را می‌کشد که برای فرار از مکانیسم کلیدی تشخیص ایمنی تکامل یافته‌اند و بنابراین به از بین بردن تومورهای پیشرفته ملانوم در موش کمک می‌کند.

اکثر ایمونوتراپی های مورد استفاده امروزه، از جمله ICB، در درجه اول سلول های CD8+ T را فعال می کنند که سلول های سرطانی را شناسایی و از بین می برند. چندین نوع سلول ایمنی درجه ای از انعطاف پذیری را نشان می دهند، که می تواند آنها را از حالت هایی که از رشد تومور حمایت می کنند به حالت هایی که تومورها را از بین می برند تغییر دهد. تعداد فزاینده ای از شواهد از مطالعات موش نشان می دهد که نوتروفیل ها نیز چنین دوگانگی عملکردی را نشان می دهند. با این حال، بررسی دقیق رفتار آنها در تومورها و در طول ایمونوتراپی مدت‌هاست که نادیده گرفته شده است، تا حدی به دلیل محدودیت‌های تکنیک‌هایی که محققان برای جداسازی و سنجش سلول‌های فردی در چنین مطالعاتی استفاده می‌کنند.

پیتت، کلاین و همکارانشان که در حال بررسی تفاوت‌های عملکردی ظریف در جمعیت‌های نوتروفیل بودند، دریافتند که هم در موش‌ها و هم در سرطان‌های ریه انسان، تعداد نوتروفیل‌ها در تومورهایی که به ایمونوتراپی پاسخ می‌دهند افزایش می‌یابد. آنها در مدل‌های سرطان ریه و روده بزرگ نشان می‌دهند که در تومورهای پاسخ‌دهنده، نوتروفیل‌های موجود در فروش هستند.^سلام بیان کنید که تعداد آنها منفجر می شود و گسترش آنها برای موفقیت ایمونوتراپی ضروری است.

پیتت گفت: «ما دریافتیم که اگر این پاسخ نوتروفیل ناشی از درمان را در موش ها مسدود کنیم، مزایای ایمونوتراپی از بین می رود.

محققان در این مطالعه نشان می‌دهند که نوتروفیل‌ها به سمت فروش هل داده می‌شوند^سلام وضعیت در طول ایمونوتراپی موثر این الگوی بیان ژن را تحمل می کند. تشریح فعال‌سازی نوتروفیل‌ها در مدل موشی سرطان روده بزرگ نشان می‌دهد که بر سه ستون کلیدی ایمنی ضد تومور استوار است. این به طور خاص به تولید یک فاکتور (IL12) توسط سلول‌های ایمنی مرتبط بستگی دارد که سلول‌های T کشنده را فعال می‌کند، که به نوبه خود پروتئینی سیگنال‌دهنده به نام اینترفرون-ɣ تولید می‌کند و پاسخ‌های ایمنی را بیشتر تحریک می‌کند و به طور مهمی فروش را قادر می‌سازد.^سلام پاسخ نوتروفیل

Merghoub، Wolchok و تیم آنها هنگام کشف نوتروفیل خود، جنبه متفاوتی از ایمونولوژی تومور را مطالعه می کردند.

با پیشرفت تومورها، سلول‌های سرطانی تشکیل‌دهنده آن‌ها اغلب تکامل می‌یابند تا تولید آنتی‌ژن‌ها – قطعات پروتئینی که بیماری را به سلول‌های T و سایر سلول‌های ایمنی نشان می‌دهند – متوقف کنند تا از هدف‌گیری ایمنی فرار کنند. محققان قبلا نشان داده بودند که ایمونوتراپی ترکیبی که در حال توسعه آنها بوده اند می تواند تومورهای ملانوم پیشرفته را در مدل موش از بین ببرد و ظاهراً بر چنین فرار ایمنی غلبه کند.

این ترکیب شامل یک شیمی درمانی و یک جفت ایمونوتراپی تجربی است: تزریق سلول های CD4+ T مهندسی شده برای هدف قرار دادن آنتی ژن ملانوم، و درمان با آنتی بادی هایی که مولکولی را روی سلول های T به نام OX40 فعال می کند. درمان دوم، سلول‌های CD4+ T را که بیشتر برای هماهنگ‌سازی پاسخ‌های ایمنی شناخته می‌شوند، به حالت کشتن سلول‌های سرطانی تغییر می‌دهد در حالی که سلول‌های T تنظیمی را که پاسخ‌های ایمنی را سرکوب می‌کنند، غیرفعال می‌کند.

در مطالعه حاضر، Merghoub، Wolchok و همکارانشان مکانیسم هایی را بررسی کردند که توسط آن درمان تجربی آنها سلول های سرطانی را که برای فرار از تشخیص سلول T تکامل یافته اند را با استفاده از یک مدل موش که برای مطالعه ناهمگنی آنتی ژنی ابداع شده اند، پاک می کند.

تجزیه و تحلیل آنها نشان داد که تومورها در موش‌ها به دنبال ایمونوتراپی به طور مداوم با نوتروفیل‌های فعال نفوذ می‌کردند، چیزی که آن‌ها در نمونه‌های تومور از بیماران ملانومایی که به خوبی به درمان ICB پاسخ داده بودند، مشاهده کردند. کاهش نوتروفیل ها در موش ها، اثر درمانی درمان تجربی را به خطر انداخت. آنها همچنین نشان می دهند که این نوتروفیل ها در از بین بردن تومور در مدلی از سرطان کولورکتال نقش دارند.

وولچوک گفت: «یافته‌های ما نشان می‌دهد که نوتروفیل‌ها نقشی را که قبلاً ناشناخته و اساسی در پاک کردن سلول‌های سرطانی ایفا می‌کردند که از حمله سلول‌های T تحریک‌شده توسط ایمونوتراپی فرار می‌کردند، ایفا می‌کرد. آنها بر اهمیت انواع دیگر سلول های ایمنی در موفقیت ICB و سایر روش های ایمنی درمانی که پاسخ سلول های T را برای درمان سرطان فعال می کنند، تاکید می کنند.

با تکرار یافته های مطالعه لودویگ لوزان، مطالعه Ludwig Weill Cornell Medicine نشانه های بیان ژن منحصر به فرد و نشانگرهای مولکولی سطح سلولی را در نوتروفیل های هدف گیری تومور شناسایی کرد. علاوه بر این، نوتروفیل‌های فعال شده که به پاکسازی انواع سلول‌های سرطانی کمک می‌کردند که از شناسایی سلول‌های T دور مانده بودند، سطوح بالایی از آنزیمی را بیان کردند که تولید اکسید نیتریک را تحریک می‌کند و با افزایش قابلیت کشتن سلولی در نوتروفیل‌ها مرتبط است.

پیتت خاطرنشان کرد: «مطالعات ما به طور مستقل به نتیجه یکسانی در مورد اهمیت فعالیت نوتروفیل در موفقیت درمان‌های ایمنی متمایز در مدل‌های سه نوع مختلف تومور رسیده‌اند. “این نشان می‌دهد که ما بعد مهمی از ایمونولوژی تومور را کشف کرده‌ایم-بعدی که امیدواریم راه را برای استراتژی‌های درمانی جدید و بهبود ایمنی‌درمانی‌های موجود علیه سرطان هموار کند.”