محققان موسسه فرانسیس کریک، UCL و MSD یک هدف درمانی بالقوه را برای یک نوع ژنتیکی صرع شناسایی کرده اند.
آنسفالوپاتی های رشدی و صرعی انواع نادری از صرع هستند که در اوایل کودکی شروع می شوند. یکی از شایع ترین انواع صرع ژنتیکی، اختلال کمبود CDKL5 (CDD)، باعث تشنج و اختلال در رشد می شود. کودکان در حال حاضر با داروهای ضد صرع عمومی درمان میشوند، زیرا هنوز هیچ دارویی برای هدفگیری بیماری برای این اختلال وجود ندارد.
CDD شامل از دست دادن عملکرد یک ژن تولید کننده آنزیم CDKL5 است که پروتئین ها را فسفریله می کند، به این معنی که یک مولکول فسفات اضافی برای تغییر عملکرد آنها اضافه می کند. تا به حال، محققان مطمئن نبوده اند که چگونه جهش های ژنتیکی در CDKL5 باعث ایجاد CDD می شود.
از طریق تحقیقات آنها، منتشر شده در ارتباطات طبیعتمحققان موش هایی را که فاقد ژن Cdkl5 بودند مورد بررسی قرار دادند و از تکنیکی به نام phosphoproteomics برای اسکن پروتئین هایی که هدف آنزیم CDKL5 هستند استفاده کردند.
آنها یک کانال کلسیمی به نام Cav2.3 را به عنوان یک هدف شناسایی کردند. Cav2.3 به کلسیم اجازه می دهد تا وارد سلول های عصبی شود، سلول را تحریک می کند و به آن اجازه می دهد سیگنال های الکتریکی را منتقل کند. این برای عملکرد صحیح سیستم عصبی لازم است، اما ورود بیش از حد کلسیم به سلول ها می تواند منجر به تحریک پذیری بیش از حد و تشنج شود.
سپس محققان از کانالهای کلسیمی ضبط کردند تا ببینند زمانی که آنها توسط CDKL5 فسفریله نمیشوند چه اتفاقی میافتد. کانالها میتوانستند باز شوند، اما زمان زیادی برای بسته شدن طول میکشد، که منجر به جریانهای بزرگتر و طولانیتر از میان آنها میشود. این نشان می دهد که CDKL5 برای محدود کردن ورود کلسیم به سلول ها مورد نیاز است.
محققان همچنین از سلول های عصبی مشتق شده از سلول های بنیادی گرفته شده از افراد مبتلا به CDD استفاده کردند و دوباره مشاهده کردند که فسفوریلاسیون Cav2.3 کاهش یافته است. این نشان می دهد که عملکرد Cav2.3 به طور بالقوه در انسان و همچنین موش تغییر می کند.
جهشهایی در Cav2.3 که فعالیت کانال را افزایش میدهند، از قبل شناخته شدهاند که باعث ایجاد صرع اولیه شدید در یک وضعیت مرتبط به نام DEE69 میشوند که علائم مشابه CDD را دارد. این نتایج نشان می دهد که فعالیت بیش از حد Cav2.3 ویژگی مشترک هر دو اختلال است و مهار Cav2.3 می تواند به علائمی مانند تشنج کمک کند.
سیلا اولتانیر، رهبر ارشد گروه آزمایشگاه توسعه مغز و کیناز در کریک، گفت: “در حال حاضر، نیاز آشکاری به داروهایی وجود دارد که به طور خاص ماهیت بیولوژیکی CDD را هدف قرار دهند. ما یک پیوند مولکولی بین CDKL5 و Cav2 ایجاد کردهایم. .3، جهش هایی که باعث ایجاد اختلالات مشابه می شوند. مهار Cav2.3 می تواند راهی برای آزمایش درمان های هدفمند آینده باشد.”
Marisol Sampedro-Castañeda، محقق فوق دکترا در Crick، و نویسنده اول، گفت: “تحقیق ما برای اولین بار هدف CDKL5 را با ارتباط با تحریک پذیری عصبی برجسته می کند. شواهد پراکنده ای وجود دارد که نشان می دهد این کانال کلسیمی می تواند در انواع دیگر صرع نقش داشته باشد. همچنین، بنابراین ما معتقدیم که مهارکنندههای Cav2.3 میتوانند در نهایت به طور گستردهتری آزمایش شوند.
یافتههای ما برای گروه بزرگی از افراد، از خانوادههایی که تحت تأثیر این شرایط قرار دارند گرفته تا محققانی که در زمینه صرع نادر کار میکنند، پیامدهایی دارد.»
جیل ریچاردسون، مدیر اجرایی و رئیس زیست شناسی علوم اعصاب در MSD، گفت: “MSD به این تحقیق نوآورانه که حاصل همکاری با محققان در Crick و UCL است، افتخار می کند. ما در مجموع درک علمی خود از اهداف بیولوژیکی مرتبط با علل را افزایش داده ایم. انسفالوپاتی های صرع رشدی – درک ما امیدواریم که به پیشرفت علمی در این زمینه مهم نیازهای پزشکی بالا و برآورده نشده کمک کند.”
محققان اکنون با Lario Therapeutics، یک شرکت بیوتکنولوژی که اخیراً راه اندازی شده است، کار می کنند که به دنبال توسعه مهارکننده های درجه یک CaV2.3 به عنوان داروهای دقیق برای درمان CDD و سندرم های توسعه عصبی مرتبط است.
اطلاعات بیشتر:
Sampedro-Castañeda، M. et al. کیناز مرتبط با صرع CDKL5 کانال کلسیمی Cav2.3 با ولتاژ را فسفریله می کند و سینتیک غیرفعال سازی و تحریک پذیری عصبی را تغییر می دهد. ارتباطات طبیعت (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-43475-w. www.nature.com/articles/s41467-023-43423-8
ارائه شده توسط موسسه فرانسیس کریک
نقل قول: هدف درمانی جدید برای نوع نادر صرع دوران کودکی شناسایی شد (2023، 11 دسامبر) در 11 دسامبر 2023 از https://medicalxpress.com/news/2023-12-therapeutic-rare-childhood-epilepsy.html بازیابی شده است.
این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.