یک دفاع اپی ژنتیک جدید مغز در برابر عود مصرف مواد افیونی

اختلال مصرف مواد (SUD) یک اختلال بسیار دشوار برای غلبه بر آن است و بسیاری از افراد مبتلا به SUD پس از تلاش های مکرر برای ترک به مصرف منظم بازمی گردند.

بازگشت به مصرف منظم مواد مخدر می تواند ناشی از وابستگی فیزیکی بدن به دارو و همچنین تجربیات مرتبط با مصرف قبلی مواد باشد. اینکه دقیقاً چگونه این انجمن‌های دارویی در مغز شکل می‌گیرند و چگونه باعث بازگشت به مصرف مواد می‌شوند، هنوز مشخص نیست.

دکتر کریستوفر کوان گفت: «افراد بین تجربه سرخوشانه دارو و افراد، مکان‌ها و چیزهایی که با مصرف مواد مرتبط هستند ارتباط طولانی‌مدتی برقرار می‌کنند. استاد گروه علوم اعصاب در دانشگاه پزشکی کارولینای جنوبی (MUSC) و عضو شورای علمی بنیاد تحقیقات مغز و رفتار.

کوان و تیمش گزارش می دهند مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم آنزیمی که به نام هیستون داستیلاز 5 یا HDAC5 شناخته می‌شود، نقش مهمی در محدود کردن خاطرات مرتبط با هروئین و رفتار جستجوی مواد مخدر پس از یک دوره پرهیز در موش‌ها دارد.

این مطالعه HDAC5 را به عنوان یک هدف مورد علاقه در درمان آسیب پذیری بازگشت به مصرف مواد مخدر در اختلال مصرف مواد افیونی نشان می دهد.

HDAC5 یک آنزیم “اپی ژنتیک” است، به این معنی که می تواند بر بیان ژن های مختلف تاثیر بگذارد. HDAC5 در مغز فعال است و قبلاً با از سرگیری مصرف کوکائین پس از یک دوره پرهیز همراه بوده است.

کوان گفت: «در یک مطالعه قبلی، ما نشان دادیم که HDAC5 توسط کوکائین تنظیم می‌شود و تأثیر محرک‌های مصرف مواد را پس از مصرف کوکائین کاهش می‌دهد.» در مطالعه جدید، ما می‌خواستیم بدانیم چرا HDAC5 این اثرات را دارد و آیا این اثرات مختص کوکائین است یا شاید بتوان آن را به سایر کلاس‌های داروهای اعتیادآور مانند مواد افیونی تعمیم داد.

کوان رفتارهای جستجوی مواد مخدر را با الگوبرداری از بازگشت به مصرف مواد افیونی در موش‌ها پس از یک دوره پرهیز از مصرف خودسرانه هروئین، یک ماده مخدر متداول مخدر، بررسی کرد.

ابتدا به موش‌ها این فرصت داده شد تا با فشار دادن یک اهرم هروئین را خود تجویز کنند. در همان زمان، نشانه‌های دیداری و شنیداری به آنها ارائه شد که آنها را با مصرف هروئین مرتبط می‌کردند.

سپس، پس از 2 تا 3 هفته مصرف روزانه هروئین، موش‌ها یک هفته پرهیز کردند و سپس در محیطی که قبلاً از هروئین استفاده می‌کردند، قرار گرفتند. این “مکان” مرتبط با مواد مخدر باعث فشار دادن اهرم یا جستجوی هروئین شد، اما در این مورد هیچ هروئینی تحویل داده نشد.

بعداً، رفتار جستجوی مواد مخدر در موش‌ها با قرار دادن آنها در معرض نشانه‌های دیداری و شنیداری که قبلاً به مصرف هروئین آنها مرتبط بود، تحریک شد.

در نهایت، به موش‌ها مقدار کمی هروئین داده شد تا احساس مواد مخدر را به آنها یادآوری کند، و دوباره، این امر باعث تحریک شدید هروئین‌جویی شد.

با دیدن اینکه موش‌ها چند بار اهرم را فشار می‌دهند در حالی که دارو را دریافت نمی‌کنند، می‌توانیم قدرت زمینه مصرف مواد، نشانه‌های حافظه مرتبط با مواد مخدر یا قرار گرفتن مجدد در معرض اثرات فیزیولوژیکی مواد مخدر را برای تقویت بازگشت به مصرف هروئین اندازه‌گیری کنیم. کوان توضیح داد.

آزمایشگاه کوان برای اینکه ببیند چگونه HDAC5 رفتار جستجوی دارو را پس از یک دوره پرهیز از دارو کنترل می‌کند، از یک ترفند مولکولی برای افزایش یا کاهش سطح HDAC5 در هسته یا محل حاوی DNA سلول‌های مغزی هدف‌گیری شده استفاده کرد.

موش‌های با HDAC5 پایین‌تر، هنگام قرار گرفتن در معرض محرک‌ها، جستجوی هروئین را افزایش دادند، در حالی که موش‌های با HDAC5 بالاتر رفتار جستجوی هروئین را کاهش دادند. این یافته نشان داد که آنزیم اپی ژنتیک HDAC5 نقش مهمی در تعدیل قدرت خاطرات مرتبط با دارو و جلوگیری از بازگشت مجدد به مصرف مواد دارد.

کوان گفت: «ما دریافتیم که HDAC5 نشانه‌های مرتبط با هروئین را محدود می‌کند و با ماهیت قدرتمند این نشانه‌های مواد مخدر برای تحریک رفتار جستجوی مواد مخدر مخالف است. این نشان می‌دهد که در مغز، HDAC5 بر شکل‌گیری و قدرت این خاطرات دارویی تأثیر می‌گذارد که می‌تواند بازگشت به مصرف مواد مخدر را تقویت کند.

آزمایشگاه کوان برای اطمینان از اینکه یافته‌های آن‌ها مختص رفتار جستجوی مواد مخدر است و نه صرفاً به دنبال پاداش عمومی است، آزمایش مشابهی را تکرار کرد اما به جای هروئین از ساکارز استفاده کرد. ساکارز یک قند ساده است که موش ها از مصرف آن لذت می برند و به عنوان یک پاداش طبیعی عمل می کند.

کوان گفت: «هیچ تأثیری HDAC5 بر رفتار جستجوی ساکارز نداشت. بنابراین، به نظر می‌رسد که داروهای اعتیادآور، مانند کوکائین و هروئین، HDAC5 را به گونه‌ای درگیر می‌کنند که جدا از فرآیند یادگیری پاداش و حافظه طبیعی ما است.»

پس از مشاهده اثرات HDAC5 بر رفتار جستجوی مواد مخدر، آزمایشگاه Cowan بررسی کرد که HDAC5 واقعا چه ژن‌هایی را کنترل می‌کند.

کوان گفت: “ما صدها ژن تحت تاثیر HDAC5 پیدا کردیم.” اما تعداد زیادی از ژن ها به کانال های یونی مرتبط هستند که بر تحریک پذیری سلول های عصبی در مغز تأثیر می گذارند.

موش‌های با سطوح بالاتر HDAC5 نورون‌های تحریک‌پذیر بسیار کمتری نسبت به موش‌هایی با HDAC5 پایین داشتند که نشان می‌دهد این آنزیم اثر سرکوب‌کننده‌ای دارد.

کوان گفت: «سرکوب شلیک از HDAC5 احتمالاً یک مکانیسم اساسی برای کنترل شکل‌گیری و قدرت خاطرات مرتبط با مواد مخدر است.

با درک بهتر در سطح مولکولی اعتیاد به مواد مخدر و بازگشت به مصرف مواد، دانشمندان و پزشکان می توانند درمان های هدفمندی را برای درمان SUD ایجاد کنند. هدف مطالعات آتی در آزمایشگاه Cowan، استفاده از HDAC5 است تا مسیر بهبودی کمتر چالش برانگیز باشد.

کوان گفت: «ما مکانیزمی را در مغز کشف کرده‌ایم که تشکیل و حفظ انجمن‌های واقعاً قوی و پایدار نشانه‌های مواد مخدر را کنترل می‌کند. ما می‌خواهیم این یافته‌ها را به کلینیک ترجمه کنیم و با کاهش آسیب‌پذیری برای بازگشت به مصرف منظم مواد، به افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد کمک کنیم.»