تحقیقات در حال حل کردن علل ژنتیکی آن است

حدود 55 میلیون نفر در سراسر جهان از زوال عقل مانند بیماری آلزایمر رنج می برند. در 22 فوریه 2024، فاش شد که وندی ویلیامز مجری سابق برنامه تاک شو مبتلا به زوال عقل پیشانی گیجگاهی یا FTD، نوع نادری از زوال عقل است که معمولاً افراد 45 تا 64 ساله را تحت تاثیر قرار می دهد. بروس ویلیس فرد مشهور دیگری است که تشخیص داده شده است. این سندرم به گفته خانواده اش. برخلاف آلزایمر، که در آن علامت اولیه اصلی از دست دادن حافظه است، FTD معمولاً شامل تغییراتی در رفتار است.

علائم اولیه FTD ممکن است شامل تغییرات در شخصیت، رفتار و تولید زبان باشد. به عنوان مثال، برخی از بیماران FTD رفتار اجتماعی نامناسب، تکانشگری و از دست دادن همدلی از خود نشان می دهند. دیگران برای یافتن کلمات و بیان خود تلاش می کنند. مقابله با این بیماری موذی به خصوص برای خانواده ها و عزیزان می تواند سخت باشد. هیچ درمانی برای FTD وجود ندارد و هیچ درمان موثری وجود ندارد.

تا 40 درصد موارد FTD دارای سابقه خانوادگی هستند، به این معنی که یک علت ژنتیکی ممکن است در خانواده ایجاد شود. از زمانی که محققان اولین جهش های ژنتیکی را در سال 1998 شناسایی کردند که باعث ایجاد FTD می شود، بیش از ده ها ژن با این بیماری مرتبط هستند. این اکتشافات نقطه ورود برای تعیین مکانیسم هایی است که زمینه ساز اختلال عملکرد نورون ها و مدارهای عصبی در مغز است و برای استفاده از این دانش برای کشف رویکردهای بالقوه درمان.

من محققی هستم که توسعه FTD و اختلالات مرتبط با آن، از جمله بیماری نورون حرکتی اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یا ALS را مطالعه می کنم. ALS که به عنوان بیماری لو گریگ نیز شناخته می شود، منجر به ضعف پیشرونده عضلانی و مرگ می شود. کشف شباهت‌های پاتولوژی و ژنتیک بین FTD و ALS می‌تواند منجر به راه‌های جدیدی برای درمان هر دو بیماری شود.

علل ژنتیکی FTD

ژن‌ها حاوی دستورالعمل‌هایی هستند که سلول‌ها برای ساختن پروتئین‌هایی که عملکردهای ضروری برای زندگی را انجام می‌دهند، استفاده می‌کنند. ژن های جهش یافته می توانند منجر به پروتئین های جهش یافته شوند که عملکرد طبیعی خود را از دست می دهند یا سمی می شوند.

https://www.youtube.com/watch?v=Bqp91XPvdX8

اینکه چگونه پروتئین‌های جهش‌یافته به FTD کمک می‌کنند، دهه‌ها تحت بررسی شدید بوده است. به عنوان مثال، یکی از پروتئین های کلیدی در FTD، به نام tau، به تثبیت ساختارهای خاص در نورون ها کمک می کند و می تواند توده هایی را در مغزهای بیمار تشکیل دهد. پروتئین کلیدی دیگر، پروگرانولین، رشد سلولی و بخشی از سلول به نام لیزوزوم را تنظیم می کند که مواد زائد سلولی را تجزیه می کند.

شایان ذکر است، شایع ترین جهش ژنتیکی در FTD – در ژنی به نام C9orf72 – نیز باعث ALS می شود. در واقع، جدا از جهش‌های ژن‌هایی که تاو و پروگرانولین را کد می‌کنند، اکثر جهش‌های ژنتیکی که باعث FTD می‌شوند نیز باعث ALS می‌شوند. پروتئین دیگری، TDP-43، در بیش از 95 درصد موارد ALS و تقریباً نیمی از موارد FTD، توده هایی در مغز ایجاد می کند. بنابراین، این اختلالات پیوندهای نزدیکی در ژنتیک و آسیب شناسی دارند.

ژن های اصلاح کننده

یک جهش ژنتیکی یکسان می تواند باعث FTD در یک بیمار، ALS در بیمار دیگر یا علائم FTD و ALS به طور همزمان شود. شایان ذکر است، برخی از افرادی که حامل این جهش‌های ژنتیکی هستند ممکن است برای چندین دهه هیچ علامت واضحی نداشته باشند.

یکی از دلایلی که جهش مشابه می تواند باعث ایجاد FTD و ALS شود این است که علاوه بر سبک زندگی و عوامل محیطی، ژن های دیگر نیز ممکن است بر اینکه ژن های جهش یافته منجر به بیماری شوند تأثیر بگذارند. شناسایی این ژن‌های اصلاح‌کننده در FTD، ALS و سایر بیماری‌های عصبی می‌تواند با تقویت فعالیت آنهایی که در برابر بیماری محافظت می‌کنند یا سرکوب فعالیت آنهایی که بیماری را ترویج می‌کنند، به رویکردهای درمانی جدیدی منجر شود.

ژن‌های اصلاح‌کننده مدت‌هاست که در آزمایشگاه من در دانشکده پزشکی چان ماساچوست مرکز تحقیقات بوده است. زمانی که آزمایشگاه من هنوز در سانفرانسیسکو بود، با بروس میلر متخصص مغز و اعصاب همکاری کردیم و اولین رده های سلول های بنیادی را از بیماران FTD با جهش در پروگرانولین و C9orf72 تولید کردیم. این سلول های بنیادی را می توان به نورون تبدیل کرد تا محققان در پتری دیش مطالعه کنند. تیم من همچنین از مگس‌های میوه برای شناسایی ژن‌های اصلاح‌کننده استفاده می‌کند و سپس چگونگی تأثیر آنها بر بیماری در نورون‌های بیماران مبتلا به FTD یا ALS را آزمایش می‌کند.

https://www.youtube.com/watch?v=w6vejeqobQE

به عنوان مثال، با همکاری نزدیک با زیست شناس سلولی جی پل تیلور، آزمایشگاه من جزو اولین آزمایشگاه هایی بود که زیرمجموعه کوچکی از ژن های اصلاح کننده را کشف کرد که به انتقال مولکول ها به داخل یا خارج از هسته یک نورون کمک می کند. ما همچنین ژن‌های اصلاح‌کننده‌ای را کشف کردیم که برخی از پروتئین‌ها را رمزگذاری می‌کنند که به ترمیم DNA آسیب‌دیده کمک می‌کنند. هدف قرار دادن این ژن‌های اصلاح‌کننده با استفاده از تکنیک‌های خاموش کردن ژن که توسط برنده جایزه نوبل کریگ ملو و سایر محققان در UMass Chan توسعه یافته‌اند، می‌تواند درمان‌های بالقوه‌ای را ارائه دهد.

درمان تغییرات رفتاری در FTD

از آنجایی که مغز یک اندام بسیار پیچیده است، درک اینکه چه چیزی باعث تغییرات شخصیتی و رفتاری در بیماران مبتلا به FTD می شود، می تواند بسیار دشوار باشد.

طی سال‌ها، تیم من از موش‌ها برای بررسی علل این تغییرات استفاده کرده است. به عنوان مثال، ما دریافتیم که کاهش تعامل اجتماعی که در موش‌های مهندسی شده برای داشتن FTD مشاهده کردیم، با دو پروتئین مختلف بیماری در یک قسمت از مغز مرتبط است، که نشان می‌دهد این علامت ممکن است ناشی از نقص در یک مدار عصبی مشابه باشد. این کمبودها را می‌توان با تزریق مولکولی به نام microRNA-124 به قشر جلوی مغز، بخشی از مغز که رفتارهای اجتماعی را کنترل می‌کند، برطرف کرد.

علاوه بر این، با همکار قدیمی من، عصب شناس وی-دونگ یائو، آزمایشگاه های ما دریافتند که موش های مبتلا به FTD دارای نقص هایی در سیناپس های این قسمت از مغز هستند. سیناپس ها مناطقی هستند که نورون ها با یکدیگر در تماس هستند و نقش مهمی در انتقال اطلاعات در سیستم عصبی دارند. اخیراً، او دریافت که عدم همدلی در مدل دیگری از FTD موش را می توان با افزایش فعالیت در قشر جلوی مغز معکوس کرد.

تحقیقات بیشتر برای درک مکانیسم‌های مولکولی و مدارهای مغزی پشت FTD این امید را ایجاد می‌کند که علائم مخرب آن، از جمله تغییرات رفتاری و شخصیتی، در آینده قابل درمان باشد.

این مقاله از The Conversation تحت مجوز Creative Commons بازنشر شده است. مقاله اصلی را بخوانید.