رویکرد جدید از آسیب کبدی در مدل های حیوانی سندرم آلاژیل جلوگیری می کند

سندرم آلاژیل، یک بیماری ژنتیکی است که تخمین زده می شود از هر 30000 نفر 1 نفر را تحت تاثیر قرار دهد، در بیشتر موارد به دلیل جهش در ژن JAG1 ایجاد می شود. جهش‌ها بر اندام‌های متعددی از جمله کبد تأثیر می‌گذارند، جایی که اغلب منجر به کلستاز می‌شود، وضعیتی که در آن جریان صفرا از کبد متوقف یا کند می‌شود و منجر به تجمع صفرا می‌شود که به مرور زمان باعث آسیب کبدی می‌شود. درمان های فعلی بر به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری تمرکز دارند. تنها درمان بیماری کبد در سندرم آلاژیل پیوند کبد است.

محققان کالج پزشکی بیلور و موسسات همکار، راهبردی را کشف کرده‌اند که از آسیب کبدی در مدل‌های حیوانی مبتلا به سندرم آلاژیل جلوگیری می‌کند. منتشر شده در مجله کبد شناسی، این رویکرد امکان یک رویکرد درمانی جدید را برای بیماری کبدی سندرم آلاژیل و به طور بالقوه برخی شرایط دیگر مرتبط با تجمع صفرا را باز می کند.

دکتر حامد جعفر نژاد، نویسنده مقاله، استاد ژنتیک مولکولی و انسانی در Baylor، می گوید: «یکی از وظایف اصلی کبد تخلیه صفرا است که به روده می ریزد تا به جذب چربی ها و از بین بردن سموم کمک کند.

یک کبد سالم صفرا را از طریق شبکه‌ای از مجاری به نام درخت صفراوی تخلیه می‌کند، اما شرایط خاصی مانند سندرم آلاژیل، عفونت‌ها، سموم یا جراحات می‌تواند تعداد مجاری در درخت صفراوی را کاهش دهد، گاهی اوقات به کمتر از نصف مقداری که معمولاً در آن وجود دارد. یک کبد سالم مجاری کمتر، که از نظر بالینی به عنوان کمبود مجرای صفراوی شناخته می شود، به معنای تخلیه کمتر صفرا از کبد است که منجر به کلستاز می شود که منجر به بیماری کبدی می شود.

درمان های فعلی بر اصلاح کمبودهای تغذیه ای، کاهش تجمع صفرا و کاهش خارش شدید ناشی از کلستاز برای بهبود کیفیت زندگی و به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری تمرکز دارند.

برای ایجاد یک رویکرد جدید برای بهبود کلستاز در سندرم آلاژیل، این تیم با سه مدل حیوانی از وضعیتی که قبلا گزارش کرده بودند کار کردند. مدل اول از نظر ژنتیکی طوری طراحی شد که یکی از دو نسخه طبیعی ژن Jag1 را نداشته باشد (مشابه بیماران مبتلا به سندرم آلاژیل) و نقص متوسطی در رشد درختان صفراوی داشت. مدل های دیگر با دستکاری ژن دوم در کبد مدل اول ایجاد شدند که منجر به نقص شدید تا بسیار شدید در رشد درخت صفراوی شد.

جالب اینجاست که گروه جعفر نژاد قبلا نشان داده بودند که حذف ژنتیکی یک کپی از ژن دیگری به نام Poglut1 در اولین مدل موش سندرم آلاژیل به طور قابل توجهی کمبود مجرای صفراوی را بهبود می بخشد. با این حال، مشخص نبود که آیا کاهش فعالیت ژن Poglut1 پس از بروز نقص صفراوی هنوز در این مدل‌ها مفید است یا خیر. در این مطالعه، محققان بررسی کردند که آیا کاهش سطح پروتئین POGLUT1 پس از تولد با استفاده از رویکردی متفاوت، رشد درخت صفراوی را نیز بهبود می‌بخشد.

این تیم با Ionis Pharmaceuticals، شرکتی که در استفاده از الیگونوکلئوتید آنتی سنس (ASO) برای درمان بیماری‌های انسانی پیشگام بوده، کار کرد. تیم Ionis یک ASO خاص برای ماوس Poglut1 طراحی و تولید کرد. ASOها بخش‌های کوچکی از DNA اصلاح‌شده هستند – که گاهی شامل بخش‌هایی شبیه RNA هستند – که معمولاً برای کاهش مقدار پروتئین خاص در بدن (در این مورد، POGLUT1) با تداخل در فرآیند تولید پروتئین استفاده می‌شوند. ASO ها در حال حاضر برای درمان برخی از بیماری ها مورد استفاده بالینی قرار دارند، اما طبق دانش محققان، هیچ ASO برای درمان بیماری های صفراوی توسط سازمان غذا و دارو تایید نشده است.

جعفر نژاد گفت: «مدل‌های موش ما با ناهنجاری‌های متوسط ​​تا عمیق صفراوی دو تزریق ASO پس از تولد دریافت کردند که به نوبه خود باعث کاهش فعالیت ژن Poglut1 که این پروتئین را در کبد تولید می‌کند، شد. نکته مهم این است که این درمان به طور قابل توجهی توسعه مجرای صفراوی و تشکیل درخت صفراوی را بهبود بخشید و از فیبروز و مرگ سلولی در کبد بدون عوارض جانبی جلوگیری کرد.

سنجش‌های سیگنالینگ مبتنی بر سلول نشان داد که کاهش سطح پروتئین POGLUT1 باعث افزایش میزان پروتئین JAG1 و سیگنال‌دهی با واسطه JAG1 می‌شود، که احتمالاً مکانیزمی است که از طریق آن ASO درخت صفراوی ضعیف را در هر سه مدل حیوانی بهبود می‌بخشد.

جعفر نژاد گفت: «ما از این یافته‌ها هیجان‌زده هستیم، زیرا نشان می‌دهد که می‌توان شکل‌گیری یک درخت صفراوی تقریباً طبیعی را در حیواناتی که قبلاً از کمبود قابل توجه مجرای صفراوی رنج می‌برند، ترویج کرد.»

سندرم آلاژیل یکی از شایع‌ترین علل ژنتیکی کلستاز در کودکان است. اگرچه برای نشان دادن اثربخشی این رویکرد برای درمان وضعیت انسانی باید کارهای بیشتری انجام شود، مطالعه ما برای اولین بار یک گزینه درمانی بالقوه برای این بیماری ارائه می‌کند. دانکن فاکس، نویسنده دوم، دانشجوی فارغ التحصیل آزمایشگاه جعفر نژاد، گفت: بیمارانی که نیاز به پیوند کبد را نادیده می گیرند.

دکتر نیما نیک نژاد، نویسنده اول، دانشیار فوق دکترا در آزمایشگاه جعفر نژاد در حالی که مشغول کار بر روی آن بود، گفت: «مطالعه ما نه تنها ممکن است برای درمان سندرم آلاژیل مفید باشد، بلکه ممکن است برای بیماران مبتلا به سایر شرایط مربوط به تجمع صفرا نیز مفید باشد. این پروژه و در حال حاضر یک دانشمند ارشد در Nitto BioPharma است.